La extraordinaria trayectoria de Avery: Un viaje de diagnóstico entre un millón

Caitlin Eppes comparte la inspiradora historia del Proyecto Avery, una iniciativa que lleva el nombre de su hija y se dedica a la investigación de su rara variante genética.

En agosto de 2017, Caitlin Eppes y su marido, Trey, dieron la bienvenida a su segunda hija, Avery. Poco después, lo que inicialmente parecían inofensivas marcas de nacimiento en la piel de Avery se convirtieron en los primeros indicadores de un complejo viaje médico. Tras el diagnóstico inicial de una mancha de vino de Oporto, los síntomas de Avery motivaron la realización de pruebas genéticas. Lo que finalmente se descubrió fue una variante extremadamente rara que dejó a su familia en un reino de incertidumbre, hasta que un encuentro fortuito con un neurólogo cambió el curso de su futuro. Lo que la familia Eppes nunca esperó fue un descubrimiento entre un millón: encontrar a otro niño con la misma variante extremadamente rara, increíblemente también llamado Avery. Su camino, definido por la persistencia, la resistencia y un pequeño pero increíblemente valioso equipo de especialistas y otros pacientes ultrarraros, dio lugar a Proyecto Avery-un símbolo de esperanza y un catalizador para la investigación pionera de las enfermedades raras. La madre de Avery, Caitlin Eppes, habló con Know Rare sobre los extraordinarios giros y vueltas de la historia del diagnóstico de Avery y las increíbles probabilidades que consiguieron desafiar para llegar a un gran avance en su caso.

Know Rare: ¿Cómo empezó el viaje de diagnóstico de Avery?

Caitlin: Avery nació el 18 de agosto de 2017. Es mi segunda hija; su hermano Charlie tiene ocho años y medio. Mi embarazo con Avery fue bastante tranquilo, pero después de que naciera, tenía lo que pensé que eran picaduras de cigüeña: justo en la parte delantera de la frente, en el ojo izquierdo, en la parte posterior de la cabeza y en la nuca. En aquel momento no le di importancia: Charlie también tenía algunas cuando nació. Pero durante nuestra visita de control a las dos semanas, su pediatra dijo: "Creo que se están oscureciendo; quiero que vayas a ver a un dermatólogo". Me conocía bien y me dijo: "No voy a explicarte por qué todavía. Quiero ver qué piensan sin que te pongas demasiado nerviosa".

El dermatólogo acabó diagnosticándole una mancha de vino de Oporto. En otros pacientes aparecen en una mitad de la cara, pero en el caso de Avery se trataba de lo que llamaban una anomalía vascular de la línea central. Después de un mes de ir por este camino diagnóstico, yo estaba como, "¿Qué está pasando? ¿Por qué vamos a tantos especialistas?". Acabamos yendo a un neurólogo del Hospital Infantil de Boston especializado en enfermedades relacionadas con las manchas de vino de Oporto. Ese neurólogo creía que podía tener una enfermedad llamada malformación capilar macrocefálica, pero dijo: "Sus síntomas no encajan en los criterios que buscamos". Con el paso del tiempo, Avery estaba muy flácida, muy rígida, y nos dimos cuenta de que tenía un retraso. Nunca gateó ni caminó. Podía sentarse a los 12 meses, pero a los 15 perdió esa capacidad: se echaba hacia atrás llorando, casi como si le doliera algo.

En ese momento, todo el mundo empezó a prestar atención. Nos enviaron a unos genetistas que nos recomendaron una prueba del exoma completo. Los resultados mostraron una variante en un gen llamado SPTSSA. Nos dijeron que era "una variante de significado incierto". No se había notificado antes; no tenían constancia de ninguna otra persona que la tuviera. No había ninguna investigación sobre esa variante y la investigación sobre el gen en sí era mínima. El genetista nos dijo: "Esperemos cinco años, veamos si aparece nueva información y volveremos a comprobarlo".

KR: ¿Cómo se sintió en ese momento, ante tanta incertidumbre?

Caitlin: Fue muy aterrador y solitario. Llevábamos tanto tiempo esperando. Me di cuenta de que muchas otras familias no tienen la suerte que tuvimos nosotros de recibir una respuesta tan rápido, pero aun así nos pareció mucho tiempo. Y oír que era la única era aterrador. Había investigado lo suficiente para empezar a entender el mundo de las enfermedades raras. Me di cuenta de que los niños no siempre tienen la suerte de poder esperar cinco años. Eso también me aterrorizaba: ¿y si no descubrimos nada antes de que le ocurra algo? Empecé a buscar en Google Scholar; me quedaba despierta a medianoche con todas las pestañas abiertas, investigando enfermedades relacionadas para intentar comprender y aprender todo lo que pudiera.

Me puse en contacto con gente a través de grupos de apoyo, podcasts -todo lo que se me ocurría- para saber cómo habían iniciado su investigación genética. Pero parecía que todos ellos ya tenían comunidades para sus enfermedades específicas, y nosotros ni siquiera sabíamos si su variante era la causa de su enfermedad. Así que parecía que estábamos empezando muy por detrás de todos los demás con los que hablé.

KR: ¿Cuál fue el primer avance en el conocimiento de la enfermedad de Avery?

Caitlin: Estábamos en una cita fisiatría para hablar de la rigidez en las piernas. La cita era con un nuevo fisioterapeuta del Hospital General de Massachusetts, y se le ocurrió decir: "He mirado sus resultados genéticos antes de esto. Hay un neurólogo en el MGH que lleva mucho tiempo estudiando esta vía metabólica. Creo que deberías reunirte con él".

Hizo la presentación a ese neurólogo, que se llamaba Dr. Florian Eichler. Cuando entré en su consulta, había hecho que sus genetistas moleculares modelaran la variante en levadura, lo que demostró que la variante provocaba que Avery produjera esfingolípidos en exceso. Era la primera vez que alguien era capaz de decírmelo. Hablamos de cómo obtener subvenciones federales y me explicó que primero teníamos que generar ideas y des-riesgar un poco el esfuerzo. Estaba claro que la investigación tenía que financiarse con fondos privados para obtener información suficiente para que los NIH se sintieran cómodos concediendo una subvención federal, sobre todo porque sólo había un niño con la variante. Me dijo que necesitábamos modelos de ratón y que íbamos a necesitar el tiempo de un investigador. Nos pusimos de acuerdo en un plan que consistía en pagar los ratones genéticamente modificados y un tercio del tiempo de un posdoctorando, con el objetivo de obtener algunos conocimientos iniciales sobre la genética y ampliarlos a partir de ahí.

Una de las cosas que decidimos fue no esperar a demostrar que la variante es la causa del problema para empezar a buscar un tratamiento. Intentemos hacer las dos cosas a la vez. Nuestros objetivos desde el principio fueron: demostrar que la variante es la causa de sus problemas, desarrollar alternativas de tratamiento (buscamos la terapia génica y la edición genética), hacer las dos cosas al mismo tiempo e intentar avanzar lo más rápido posible. Así empezó el Proyecto Avery.

KR: ¿Cómo fue encontrarse de repente en una situación en la que tenía que comprender toda esta información científica avanzada?

Caitlin: La verdad es que todavía me cuesta. En el trabajo, solía gestionar muchos proyectos, así que tenía que hablar con los equipos y averiguar los requisitos de los distintos proyectos. Aprendes lo suficiente para poder hacer las preguntas adecuadas y entender qué significan determinadas palabras para cada uno de esos equipos. Eso también me ayudó en un contexto científico. Además, todo se aprende mejor cuando es relevante para tus intereses. Como estaba relacionado con Avery, todo encajaba más fácilmente. Hace poco asistí a una clase de genética en el programa de extensión de la Facultad de Medicina de Harvard, que fue muy útil. Ahora las cosas tienen mucho más sentido cuando leo investigaciones; entiendo más elementos. Tengo previsto asistir a un curso de terapia génica para que, cuando desarrollemos con éxito un tratamiento de terapia génica, pueda entender realmente cómo funciona y los riesgos que conlleva. Todavía no puedo hacer nada de ciencia, pero ahora puedo escuchar la ciencia y entenderla mejor.

Cuentesu historia, repítala y no tema hacer la misma pregunta una y otra vez.

KR: ¿Cómo se enteró del otro Avery?

Caitlin: Pusimos la variante de Avery en una base de datos global llamada Gene Matcher. La utilizan los médicos para encontrar a otros médicos interesados en el mismo gen o variante, y poder conectar sus investigaciones. Dijimos que queríamos que nos emparejaran con cualquiera que tuviera una variante dentro del gen, no tenía por qué ser la misma variante.

En junio de 2020, estaba en una pequeña reunión al aire libre con unos amigos. Empezó a llover, así que nos metimos dentro y, cuando volvimos a salir, había un arco iris doble. Era absolutamente precioso. Cuando me fui, miré mi teléfono y tenía una llamada del Dr. Eichler, una llamada de uno de los médicos del Boston Children's y una llamada del genetista de Avery. Fue uno de esos momentos en los que se te para el corazón, porque piensas: o son grandes noticias o son terribles, y cualquiera de las dos es angustiosa. Volví a llamar a la mañana siguiente y el Dr. Eichler me dijo: "Hemos encontrado a otra persona con la misma variante. Debido a la ley HIPAA, no podemos darle sus datos. Ellos tienen tus datos y esperamos que te llamen". Así que tuvimos que esperar a que nos llamaran. Recuerdo que dijo: "La naturaleza nos está susurrando".

Unas semanas más tarde, estaba acostando a los niños y recibí un mensaje de voz de un número que no conocía. Cuando escuché el mensaje, una mujer me dijo: "Hola, soy Corey. Me he enterado por la Red de Enfermedades Sin Diagnosticar de que nuestra hija Avery tiene la misma variante que tu hijo".

Me quedé de piedra. Y supe que Corey sabía muy poco de nosotros, igual que yo sabía muy poco de ella. Le devolví la llamada frenéticamente y le dije: "No me lo puedo creer, pero nuestra hija también se llama Avery". En ese momento, la otra Avery tenía nueve años. Llevaban nueve años de diagnóstico y se habían sometido a pruebas del exoma completo cuatro veces, por lo que también lo considero un milagro; creo que la mayoría de las familias sólo lo hacen una vez. [Durante su diagnóstico, la UDN había dicho: "Se trata de una variante de significado incierto. Normalmente la ignoraríamos, pero hay otro niño ahí fuera con la misma variante y síntomas similares."

Por fin teníamos una pequeña comunidad. Ya habíamos puesto en marcha el Proyecto Avery, y dio la casualidad de que el segundo hijo también se llamaba Avery, lo que lo hizo mucho más poderoso y asombroso.

KR: ¿Qué tipo de investigaciones ha podido llevar a cabo el Proyecto Avery?

Caitlin: En los últimos tres años desde que empezamos, el equipo ha adquirido una increíble comprensión del impacto de la variante en la función del gen y las implicaciones sintomáticas. Han llevado a cabo la edición de genes y han sido capaces de construir vectores para la terapia génica, y estaban trabajando en la administración de los vectores para la terapia génica en ratones. Básicamente -y aquí es donde mi clase de terapia génica será útil- la perspectiva es que la sobreexpresión de versiones del gen que funcionan correctamente anulará el gen que funciona mal y devolverá los niveles de esfingolípidos a la normalidad.

También encontraron a una tercera persona en 2021 que tenía una variante diferente en el mismo gen. Nuestros médicos han colaborado con los suyos y, como resultado de los conocimientos de los tres pacientes y de todo su trabajo, han podido publicar el primer artículo sobre las variantes en la revista Brain -que es una de las principales revistas neurológicas- en enero.

Es realmente emocionante poder decir que en cuatro años, que incluyeron una pandemia mundial, fuimos capaces de definir el cambio funcional en el gen, los síntomas asociados, categorizar los síntomas con una enfermedad (paraplejia espástica hereditaria compleja) y publicar el primer manuscrito sobre la variante genética en una revista médica de renombre, y no solo un artículo generalizado, sino uno que realmente trata sobre nuestra hija y lo que está experimentando.

Ahora podemos trabajar para cambiar la designación de la variante de "variante de significado incierto" a "patogénica". El equipo está trabajando para presentar los datos necesarios para que eso ocurra. Si cambia la designación, también será una oportunidad para que los médicos con pacientes que puedan tener esta variante se vuelvan a poner en contacto con ellos y les digan que su paciente ha cambiado de diagnóstico.

Ahora que ese artículo está ahí fuera, me he dado cuenta de que se hace referencia a él en otras investigaciones. Creo que es un trampolín increíble para la ciencia relacionada con esta variante, salga o no del Proyecto Avery en concreto. Te hace ver que si te lo propones, puedes conseguirlo.

Miobjetivo para Avery es que viva la vida más feliz e independiente que pueda, como ella quiera.

KR: ¿Puede hablarnos de Avery?

Caitlin: Avery tiene seis años ahora. Tiene una larga melena pelirroja que le encanta. Usa una silla de ruedas manual y da vueltas en ella cuando quiere cantar y bailar; siempre está haciendo piruetas en nuestra cocina. Está obsesionada con su hermano mayor. Y le encanta la escuela. Está en la guardería del colegio público de nuestra ciudad y sus compañeros son increíbles con ella. La cogen de la mano mientras rueda o le piden que la empuje, y vienen a casa y se maquillan mutuamente. Tiene un sentido del humor divertidísimo, pero a veces también muy negro. Le encantan todos los villanos de Disney, y cuando finge que es una princesa acaba atada por los malos, ¡siempre opta por la vía más oscura! Es muy divertida.

En muchos aspectos es una niña muy típica de seis años. Creo que a veces, cuando digo "tengo una hija discapacitada", la gente no se la espera cuando rueda a mi lado. Cuando ve a otras personas en silla de ruedas, dice: "Van en silla de ruedas como yo". Se acerca a ellos y les dice: "Me gusta tu silla de ruedas". Está muy orgullosa de lo que es. Mi objetivo es que viva la vida más feliz e independiente que pueda, como ella quiera.

KR: Parece una niña increíble. Tiene algún consejo para otros padres que se enfrentan a las primeras fases del diagnóstico de una enfermedad rara?

Yo diría tres cosas: 1) hazte pruebas genéticas. 2) hacer muchas preguntas. Y 3) organizarse.

En relación con las pruebas, si parece que hay confusión relacionada con el diagnóstico y no ha llegado a las pruebas genéticas, obtener que tan pronto como sea posible. Incluso si los resultados no muestran variantes, eso también es una respuesta. Y la ciencia está cambiando todos los días, por lo que puede aprender más y más.

Si hay un componente genético, yo preguntaría si hay algún registro al que debas apuntarte. También merece la pena preguntar si hay alguna investigación relacionada con los síntomas en la que sería bueno participar. Pasó aproximadamente un año desde que nuestro primer neurólogo del Boston Children's introdujo la variante genética de Avery en GeneMatcher y cuando su genetista lo comentó con nosotros. Haga estas preguntas a todo el mundo, no sólo a su genetista. Existen todo tipo de iniciativas y nunca se sabe de dónde puede venir una buena recomendación.

Están ocurriendo muchas cosas en el ámbito de las enfermedades raras relacionadas con la concienciación, la recopilación de datos y la investigación. Hay un montón de maneras de educarse a sí mismo acerca de los síntomas, enfermedades, tratamientos y terapias que le permiten hacer más preguntas a sus proveedores. Sinceramente, Instagram me resulta increíblemente útil: puedes buscar hashtags relacionados con síntomas o genes. Intento etiquetar muchas de nuestras historias con el nombre de nuestro gen y los síntomas relacionados. Una cosa que el Hospital General de Massachusetts me dijo cuando empezamos esto fue que los padres en nuestra situación son los más propensos a ser los primeros en llegar a otras familias, en lugar de los médicos. Los padres suelen investigar mucho. Por eso existe Know Rare.

Por último, sé que es lo último que quieres hacer después de citas emocionalmente agotadoras, pero mantente organizado. Toma notas, guarda los resúmenes de las citas y los números de teléfono, etc. No te acordarás de todo. Cuando estábamos en nuestro viaje de diagnóstico, tenía una hoja de cálculo para cada cita con los puntos clave. Tenía una columna en la que anotaba si lo que escuchaba en esa cita coincidía con los comentarios de otras citas. Me ayudaba a poder decir: "Vale, esto se contradice con esto" o "esto coincide con aquello", y resaltaba más fácilmente las áreas de confusión o consenso. También fue muy útil poder llevar esa hoja de cálculo impresa a una cita con el médico y decir: "Esto es lo que todos los demás médicos dijeron y que probablemente no puedas deducir de su enorme historial. Estos son mis puntos clave basados en las conversaciones que he tenido y lo que sé".

Es mucho más organización y promoción de lo que pensaba, y tuve que ponerme al día en ese sentido. Al principio, obteníamos muchos datos que yo no registraba correctamente. Excel es mi zona de confort, así que me di cuenta de que hacer el seguimiento de esa manera me hacía sentir cómoda y organizada, y me facilitaba mucho el proceso. Más recientemente, sin embargo, un padre de enfermedades raras puso en marcha un sitio web increíble para ayudar con esto que yo uso para Avery y mi hijo Charlie llamado Mejo. Ahora lo uso yo, en lugar de Excel.

La organización de la información facilita la defensa y, como estoy segura de que todos los lectores saben por muchas experiencias, a veces sólo se trata de persistencia. Es realmente difícil, incluso en una institución tan increíble, confiar en que los médicos sepan todo en lo que están trabajando otros médicos e instituciones. En resumen, yo diría que cuentes tu historia, repítela y no tengas miedo de hacer la misma pregunta una y otra vez.

Para saber más sobre el Proyecto Avery y cómo apoyarlo, visite TheAveryProject.com.

Para saber más sobre las pruebas genéticas, visite blog de Know Rare.

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